Enzalutamide: rechtbank bevestigt geldigheid van Europees octrooi en ABC met betrekking tot enzalutamide

Rb. Den Haag 18 juni 2025, IEF 22762, LSR 2301; C/09/654970 (Accord tegen Astellas en Sandoz tegen Astellas). The Regents of the University of California en Astellas hebben met succes de geldigheid verdedigd van Europees octrooi EP 1 893 196 B2 en SPC 300632 met betrekking tot de werkzame stof enzalutamide. The Regents of the University of California is houder van deze rechten. Astellas is houder van een exclusieve sublicentie. Enzalutamide vormt de basis voor het geneesmiddel Xtandi®, een geneesmiddel dat zeer succesvol is gebleken bij de levensverlengende behandeling van prostaatkanker. De androgeenreceptor (AR), die de groei van tumorcellen stimuleert, speelt een essentiële rol in de strijd tegen prostaatkanker. Het is noodzakelijk om de activiteit van de AR te verminderen. Een bekende behandeling van de ziekte is bijvoorbeeld androgeendeprivatietherapie, waarbij de AR wordt geblokkeerd door anti-androgenen. Bij hormoongevoelige prostaatkanker kan overexpressie van de AR leiden tot hormoonresistente prostaatkanker. Bovendien is aangetoond dat bij hormoonresistente prostaatkanker overexpressie van de AR ervoor zorgt dat anti-androgenen (zoals bicalutamide) veranderen van antagonisten in agonisten (een AR-antagonist remt de AR- activiteit en een AR-agonist stimuleert de AR-activiteit).

Accord Healthcare en Sandoz voerden aan dat het octrooi nietig is wegens gebrek aan inventiviteit op basis van een poster en/of slides die op een internationale conferentie zouden zijn gepresenteerd. Beide documenten beschrijven verschillende verbindingen met een betere antagonistische werking dan bicalutamide, waaronder verbinding RD162. Het octrooi beschermt enzalutamide (daarin aangeduid als verbinding RD162'). De rechtbank oordeelde dat het voor de gemiddelde vakpersoon op basis van geen van beide genoemde documenten voor de hand lag om de cyclobutyl op de 5-positie van RD162 te vervangen door een gem-dimethylgroep in RD162'.

5.36. Met die zienswijze valt tegelijk echter moeilijk te verenigen dat de vakpersoon gedurende het onderzoek naar een potente antagonistische AR-remmer de in vergaande mate ook geoptimaliseerde middelste ringstructuur (met de cyclobutyl op de 5-positie) wél zou wijzigen. Daarin worden de generieken dan ook niet gevolgd. Uit Ouk weet de vakpersoon dat de onderzoekers vanaf molecuul RD37 een consequente keuze hadden gemaakt voor een cyclobutylgroep op deze positie (die hadden ‘vastgezet’) en in het ontwikkelen van goede kandidaten daarna alleen nog maar wijzigingen hebben doorgevoerd aan de rechter arylring van de farmacofoor en alle verbindingen in de ‘PK-DM optimization’ een cyclobutylgroep hebben. De Ouk-poster laat zien dat de dimethyl op de 5-positie van de thiohydantoïne-ring in RD37 is vervangen door cyclobutyl. Volgens de Sawyers-presentatie zal dit de hydrofobe interactie met de AR versterken. Een poging om naar cyclopentyl te gaan (RD54) is, zo zal de gemiddelde vakpersoon – kijkend naar Sawyers en Ouk – menen, blijkbaar niet voldoende succesvol geweest zoals blijkt uit de PSA-levels in de figuur Antagonist Assange en HRPC. Vervolgens is voor de PK-DM optimalisatie teruggekeerd naar de cyclobutyl (RD131, RD161 en RD162). De vakpersoon zou concluderen dat de cyclobutyl ‘optimaal’ is en geen aanleiding zien om terug te keren naar dimethyl op de 5-positie. De Ouk-poster wijst dan ook weg van de door de generieken gedane suggestie van een dimethylgroep op de 5-positie. De vakpersoon zou de structuur van deze delen van het molecuul behouden en geen stappen terug doen in het ontwikkelingsproces, temeer omdat ook de generieken zelf aangeven dat deze delen van het molecuul verantwoordelijk zijn voor de binding aan de androgeenreceptor, welke uiteindelijk nodig is om de werking van de androgeenreceptor voldoende te remmen. De vakpersoon zou dan ook geen ‘try-and-see’ houding aannemen. De Sawyers-presentatie geeft evenmin aanleiding om iets anders te veranderen dan de ring rechtsboven in de verbinding, omdat alle getoonde nieuwe verbindingen op slide 16 van de presentatie een zelfde linker en middelste groep hebben, met een cyclobutylgroep op de thiohydantoïnering. Daarbij is van belang dat uit zowel in de SAR-fase als in de PK-DM-fase tot op het laatst – ook bij de wijziging van RD161 naar RD162 is op de arylring nog een fluor gesubstitueerd (waardoor RD162 in Tier 1 is gekomen en RD161 in Tier 2) – alleen nog is gemodificeerd aan de rechterring.